تولید یک امضای جدید مبتنی بر LncRNA مرتبط با سیستم ایمنی برای شناسایی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس پرخطر و کم‌خطر | BMC Gastroenterology

سرطان پانکراس یکی از کشنده‌ترین تومورها در جهان با پیش‌آگهی ضعیف است. بنابراین، یک مدل پیش‌بینی دقیق برای شناسایی بیماران در معرض خطر بالای سرطان پانکراس مورد نیاز است تا درمان متناسب با آن انجام شود و پیش‌آگهی این بیماران بهبود یابد.
ما داده‌های RNAseq مربوط به آدنوکارسینوم پانکراس (PAAD) اطلس ژنوم سرطان (TCGA) را از پایگاه داده UCSC Xena به دست آوردیم، lncRNA های مرتبط با سیستم ایمنی (irlncRNA) را از طریق تجزیه و تحلیل همبستگی شناسایی کردیم و تفاوت‌های بین TCGA و بافت‌های آدنوکارسینوم پانکراس طبیعی (DEirlncRNA) را از TCGA و بیان بافت ژنوتیپ (GTEx) بافت پانکراس شناسایی کردیم. تجزیه و تحلیل‌های رگرسیون تک متغیره و لاسو بیشتر برای ساخت مدل‌های امضای پیش‌آگهی انجام شد. سپس سطح زیر منحنی را محاسبه کردیم و مقدار حد آستانه بهینه را برای شناسایی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس پرخطر و کم‌خطر تعیین کردیم. برای مقایسه ویژگی‌های بالینی، نفوذ سلول‌های ایمنی، ریزمحیط سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و مقاومت به شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس پرخطر و کم‌خطر.
ما 20 جفت DEirlncRNA را شناسایی و بیماران را بر اساس مقدار حد آستانه بهینه گروه‌بندی کردیم. ما نشان دادیم که مدل امضای پیش‌آگهی ما عملکرد قابل توجهی در پیش‌بینی پیش‌آگهی بیماران مبتلا به PAAD دارد. AUC منحنی ROC برای پیش‌بینی 1 ساله 0.905، برای پیش‌بینی 2 ساله 0.942 و برای پیش‌بینی 3 ساله 0.966 است. بیماران پرخطر میزان بقای کمتر و ویژگی‌های بالینی بدتری داشتند. ما همچنین نشان دادیم که بیماران پرخطر دچار سرکوب سیستم ایمنی هستند و ممکن است در برابر ایمونوتراپی مقاومت نشان دهند. ارزیابی داروهای ضد سرطان مانند پاکلیتاکسل، سورافنیب و ارلوتینیب بر اساس ابزارهای پیش‌بینی محاسباتی ممکن است برای بیماران پرخطر مبتلا به PAAD مناسب باشد.
به طور کلی، مطالعه ما یک مدل ریسک پیش‌آگهی جدید مبتنی بر irlncRNA جفت‌شده ایجاد کرد که ارزش پیش‌آگهی امیدوارکننده‌ای را در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس نشان داد. مدل ریسک پیش‌آگهی ما ممکن است به تمایز بیماران مبتلا به PAAD که برای درمان دارویی مناسب هستند، کمک کند.
سرطان پانکراس یک تومور بدخیم با میزان بقای پنج ساله پایین و درجه بالا است. در زمان تشخیص، اکثر بیماران در مراحل پیشرفته بیماری هستند. در شرایط همه‌گیری کووید-19، پزشکان و پرستاران هنگام درمان بیماران مبتلا به سرطان پانکراس تحت فشار زیادی قرار دارند و خانواده‌های بیماران نیز هنگام تصمیم‌گیری در مورد درمان با فشارهای متعددی روبرو هستند [1، 2]. اگرچه پیشرفت‌های بزرگی در درمان DOADs، مانند درمان نئوادجوانت، برداشتن جراحی، پرتودرمانی، شیمی‌درمانی، درمان مولکولی هدفمند و مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICIs) حاصل شده است، اما تنها حدود 9٪ از بیماران پنج سال پس از تشخیص زنده می‌مانند [3]. ]، 4]. از آنجا که علائم اولیه آدنوکارسینوم پانکراس غیرمعمول است، بیماران معمولاً در مرحله پیشرفته با متاستاز تشخیص داده می‌شوند [5]. بنابراین، برای یک بیمار خاص، درمان جامع فردی باید مزایا و معایب همه گزینه‌های درمانی را بسنجد، نه تنها برای افزایش بقا، بلکه برای بهبود کیفیت زندگی [6]. بنابراین، یک مدل پیش‌بینی مؤثر برای ارزیابی دقیق پیش‌آگهی بیمار ضروری است [7]. بنابراین، می‌توان درمان مناسبی را برای ایجاد تعادل بین بقا و کیفیت زندگی بیماران مبتلا به PAAD انتخاب کرد.
پیش‌آگهی ضعیف PAAD عمدتاً به دلیل مقاومت در برابر داروهای شیمی‌درمانی است. در سال‌های اخیر، مهارکننده‌های نقاط بازرسی ایمنی به طور گسترده در درمان تومورهای جامد مورد استفاده قرار گرفته‌اند [8]. با این حال، استفاده از ICIها در سرطان پانکراس به ندرت موفقیت‌آمیز است [9]. بنابراین، شناسایی بیمارانی که ممکن است از درمان ICI بهره‌مند شوند، مهم است.
RNA غیر کدکننده بلند (lncRNA) نوعی RNA غیر کدکننده با رونوشت‌های >200 نوکلئوتید است. LncRNAها گسترده هستند و حدود 80٪ از رونوشت‌های انسانی را تشکیل می‌دهند [10]. حجم زیادی از کار نشان داده است که مدل‌های پیش‌آگهی مبتنی بر lncRNA می‌توانند به طور مؤثر پیش‌آگهی بیمار را پیش‌بینی کنند [11، 12]. به عنوان مثال، 18 lncRNA مرتبط با اتوفاژی برای ایجاد امضاهای پیش‌آگهی در سرطان سینه شناسایی شدند [13]. شش lncRNA مرتبط با سیستم ایمنی دیگر برای تعیین ویژگی‌های پیش‌آگهی گلیوما استفاده شده‌اند [14].
در سرطان پانکراس، برخی مطالعات، امضاهای مبتنی بر lncRNA را برای پیش‌بینی پیش‌آگهی بیمار ایجاد کرده‌اند. یک امضای 3-lncRNA در آدنوکارسینوم پانکراس با مساحت زیر منحنی ROC (AUC) تنها 0.742 و بقای کلی (OS) 3 سال ایجاد شد [15]. علاوه بر این، مقادیر بیان lncRNA در بین ژنوم‌های مختلف، فرمت‌های داده مختلف و بیماران مختلف متفاوت است و عملکرد مدل پیش‌بینی ناپایدار است. بنابراین، ما از یک الگوریتم مدل‌سازی جدید، جفت‌سازی و تکرار، برای تولید امضاهای lncRNA مرتبط با ایمنی (irlncRNA) استفاده می‌کنیم تا یک مدل پیش‌بینی دقیق‌تر و پایدارتر ایجاد کنیم [8].
داده‌های RNAseq نرمال‌شده (FPKM) و داده‌های TCGA و بیان بافت ژنوتیپ سرطان پانکراس بالینی (GTEx) از پایگاه داده UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/) به دست آمدند. فایل‌های GTF از پایگاه داده Ensembl (http://asia.ensembl.org) به دست آمدند و برای استخراج پروفایل‌های بیان lncRNA از RNAseq استفاده شدند. ما ژن‌های مرتبط با ایمنی را از پایگاه داده ImmPort (http://www.immport.org) دانلود کردیم و lncRNAهای مرتبط با ایمنی (irlncRNAها) را با استفاده از تحلیل همبستگی شناسایی کردیم (p < 0.001، r > 0.4). شناسایی irlncRNA های با بیان متفاوت (DEirlncRNAs) با تلاقی irlncRNA ها و lncRNA های با بیان متفاوت به دست آمده از پایگاه داده GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) در گروه TCGA-PAAD (|logFC| > 1 و FDR) < 0.05).
این روش قبلاً گزارش شده است [8]. به طور خاص، ما X را برای جایگزینی lncRNA جفت‌شده A و lncRNA B می‌سازیم. وقتی مقدار بیان lncRNA A بیشتر از مقدار بیان lncRNA B باشد، X برابر با 1 تعریف می‌شود، در غیر این صورت X برابر با 0 تعریف می‌شود. بنابراین، می‌توانیم ماتریسی از 0 یا -1 به دست آوریم. محور عمودی ماتریس نشان دهنده هر نمونه است و محور افقی نشان دهنده هر جفت DEirlncRNA با مقدار 0 یا 1 است.
تحلیل رگرسیون تک متغیره و به دنبال آن رگرسیون لاسو برای غربالگری جفت‌های پیش‌آگهی DEirlncRNA استفاده شد. تحلیل رگرسیون لاسو از اعتبارسنجی متقاطع 10 برابری که 1000 بار تکرار شد (p < 0.05) و با 1000 محرک تصادفی در هر اجرا استفاده کرد. هنگامی که فراوانی هر جفت DEirlncRNA در 1000 چرخه از 100 بار بیشتر شد، جفت‌های DEirlncRNA برای ساخت یک مدل خطر پیش‌آگهی انتخاب شدند. سپس از منحنی AUC برای یافتن مقدار برش بهینه برای طبقه‌بندی بیماران PAAD به گروه‌های پرخطر و کم‌خطر استفاده کردیم. مقدار AUC هر مدل نیز محاسبه و به صورت یک منحنی رسم شد. اگر منحنی به بالاترین نقطه که نشان‌دهنده حداکثر مقدار AUC است برسد، فرآیند محاسبه متوقف می‌شود و مدل به عنوان بهترین کاندید در نظر گرفته می‌شود. مدل‌های منحنی ROC 1، 3 و 5 ساله ساخته شدند. از تحلیل‌های رگرسیون تک متغیره و چند متغیره برای بررسی عملکرد پیش‌بینی‌کننده مستقل مدل خطر پیش‌آگهی استفاده شد.
از هفت ابزار برای مطالعه نرخ نفوذ سلول‌های ایمنی، شامل XCELL، TIMER، QUANTISEQ، MCPCOUNTER، EPIC، CIBERSORT-ABS و CIBERSORT استفاده کنید. داده‌های نفوذ سلول‌های ایمنی از پایگاه داده TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) دانلود شدند. تفاوت در محتوای سلول‌های نفوذکننده ایمنی بین گروه‌های پرخطر و کم‌خطر مدل ساخته‌شده با استفاده از آزمون رتبه علامت‌دار ویلکاکسون تجزیه و تحلیل شد، نتایج در نمودار مربع نشان داده شده است. تجزیه و تحلیل همبستگی اسپیرمن برای تجزیه و تحلیل رابطه بین مقادیر نمره ریسک و سلول‌های نفوذکننده ایمنی انجام شد. ضریب همبستگی حاصل به صورت یک آبنبات چوبی نشان داده شده است. آستانه معنی‌داری در p < 0.05 تنظیم شد. این روش با استفاده از بسته R ggplot2 انجام شد. برای بررسی رابطه بین مدل و سطوح بیان ژن مرتبط با نرخ نفوذ سلول‌های ایمنی، بسته ggstatsplot و تجسم نمودار ویولن را انجام دادیم.
برای ارزیابی الگوهای درمان بالینی سرطان پانکراس، ما IC50 داروهای شیمی‌درمانی رایج مورد استفاده در گروه TCGA-PAAD را محاسبه کردیم. تفاوت در غلظت‌های نیمه مهارکننده (IC50) بین گروه‌های پرخطر و کم‌خطر با استفاده از آزمون رتبه علامت‌دار ویلکاکسون مقایسه شد و نتایج به صورت نمودارهای جعبه‌ای تولید شده با استفاده از pRRophetic و ggplot2 در R نشان داده شده است. همه روش‌ها با دستورالعمل‌ها و هنجارهای مربوطه مطابقت دارند.
روند کار مطالعه ما در شکل 1 نشان داده شده است. با استفاده از تجزیه و تحلیل همبستگی بین lncRNAها و ژن‌های مرتبط با ایمنی، 724 irlncRNA با p < 0.01 و r > 0.4 انتخاب کردیم. در مرحله بعد lncRNAهای GEPIA2 با بیان متفاوت را تجزیه و تحلیل کردیم (شکل 2A). در مجموع 223 irlncRNA به طور متفاوت بین آدنوکارسینوم پانکراس و بافت پانکراس طبیعی بیان شدند (|logFC| > 1، FDR < 0.05)، که DEirlncRNA نامیده می‌شوند.
ساخت مدل‌های پیش‌بینی ریسک. (الف) نمودار آتشفشانی lncRNAهای با بیان متفاوت. (ب) توزیع ضرایب لاسو برای 20 جفت DEirlncRNA. (ج) واریانس درستنمایی جزئی توزیع ضریب LASSO. (د) نمودار جنگلی که تحلیل رگرسیون تک متغیره 20 جفت DEirlncRNA را نشان می‌دهد.
در مرحله بعد، با جفت کردن 223 DEirlncRNA، یک ماتریس 0 یا 1 ساختیم. در مجموع 13687 جفت DEirlncRNA شناسایی شد. پس از تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره و لاسو، در نهایت 20 جفت DEirlncRNA برای ساخت یک مدل خطر پیش آگهی آزمایش شدند (شکل 2B-D). بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل رگرسیون لاسو و چندگانه، برای هر بیمار در گروه TCGA-PAAD نمره خطر محاسبه کردیم (جدول 1). بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل رگرسیون لاسو، برای هر بیمار در گروه TCGA-PAAD نمره خطر محاسبه کردیم. سطح زیر منحنی ROC برای پیش‌بینی مدل خطر 1 ساله 0.905، برای پیش‌بینی 2 ساله 0.942 و برای پیش‌بینی 3 ساله 0.966 بود (شکل 3A-B). ما یک مقدار آستانه بهینه 3.105 تعیین کردیم، بیماران گروه TCGA-PAAD را به گروه‌های پرخطر و کم‌خطر طبقه‌بندی کردیم و نتایج بقا و توزیع نمره ریسک را برای هر بیمار رسم کردیم (شکل 3C-E). تجزیه و تحلیل کاپلان-مایر نشان داد که بقای بیماران PAAD در گروه پرخطر به طور قابل توجهی کمتر از بیماران گروه کم‌خطر بود (p < 0.001) (شکل 3F).
اعتبار مدل‌های ریسک پیش‌آگهی. (الف) ROC مدل ریسک پیش‌آگهی. (ب) مدل‌های ریسک پیش‌آگهی ROC 1، 2 و 3 ساله. (ج) ROC مدل ریسک پیش‌آگهی. نقطه برش بهینه را نشان می‌دهد. (DE) توزیع وضعیت بقا (D) و نمرات ریسک (E). (و) تحلیل کاپلان-مایر از بیماران PAAD در گروه‌های پرخطر و کم‌خطر.
ما همچنین تفاوت‌ها در نمرات ریسک را بر اساس ویژگی‌های بالینی ارزیابی کردیم. نمودار نواری (شکل 4A) رابطه کلی بین ویژگی‌های بالینی و نمرات ریسک را نشان می‌دهد. به طور خاص، بیماران مسن‌تر نمرات ریسک بالاتری داشتند (شکل 4B). علاوه بر این، بیماران با مرحله II نمرات ریسک بالاتری نسبت به بیماران با مرحله I داشتند (شکل 4C). در مورد درجه تومور در بیماران PAAD، بیماران درجه 3 نمرات ریسک بالاتری نسبت به بیماران درجه 1 و 2 داشتند (شکل 4D). ما همچنین تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره و چند متغیره را انجام دادیم و نشان دادیم که نمره ریسک (p < 0.001) و سن (p = 0.045) عوامل پیش‌آگهی مستقل در بیماران مبتلا به PAAD هستند (شکل 5A-B). منحنی ROC نشان داد که نمره ریسک در پیش‌بینی بقای 1، 2 و 3 ساله بیماران مبتلا به PAAD نسبت به سایر ویژگی‌های بالینی برتر است (شکل 5C-E).
ویژگی‌های بالینی مدل‌های ریسک پیش‌آگهی. هیستوگرام (A) (B) سن، (C) مرحله تومور، (D) درجه تومور، نمره ریسک و جنسیت بیماران در گروه TCGA-PAAD را نشان می‌دهد. **p < 0.01
تحلیل پیش‌بینی مستقل مدل‌های ریسک پیش‌آگهی. (AB) تحلیل‌های رگرسیون تک‌متغیره (A) و چندمتغیره (B) مدل‌های ریسک پیش‌آگهی و ویژگی‌های بالینی. (CE) ROC 1، 2 و 3 ساله برای مدل‌های ریسک پیش‌آگهی و ویژگی‌های بالینی
بنابراین، ما رابطه بین زمان و نمرات ریسک را بررسی کردیم. ما دریافتیم که نمره ریسک در بیماران PAAD با سلول‌های T CD8+ و سلول‌های NK همبستگی معکوس دارد (شکل 6A)، که نشان دهنده عملکرد سرکوب شده سیستم ایمنی در گروه پرخطر است. ما همچنین تفاوت در نفوذ سلول‌های ایمنی بین گروه‌های پرخطر و کم‌خطر را ارزیابی کردیم و نتایج مشابهی را یافتیم (شکل 7). نفوذ کمتری از سلول‌های T CD8+ و سلول‌های NK در گروه پرخطر وجود داشت. در سال‌های اخیر، مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICIs) به طور گسترده در درمان تومورهای جامد مورد استفاده قرار گرفته‌اند. با این حال، استفاده از ICIs در سرطان پانکراس به ندرت موفقیت‌آمیز بوده است. بنابراین، ما بیان ژن‌های ایست بازرسی ایمنی را در گروه‌های پرخطر و کم‌خطر ارزیابی کردیم. ما دریافتیم که CTLA-4 و CD161 (KLRB1) در گروه کم‌خطر بیش از حد بیان شده‌اند (شکل 6B-G)، که نشان می‌دهد بیماران PAAD در گروه کم‌خطر ممکن است به ICI حساس باشند.
تحلیل همبستگی مدل ریسک پیش‌آگهی و نفوذ سلول‌های ایمنی. (الف) همبستگی بین مدل ریسک پیش‌آگهی و نفوذ سلول‌های ایمنی. (بگ) بیان ژن را در گروه‌های پرخطر و کم‌خطر نشان می‌دهد. (هنگ کنگ) مقادیر IC50 برای داروهای ضد سرطان خاص در گروه‌های پرخطر و کم‌خطر. *p < 0.05، **p < 0.01، ns = معنی‌دار نیست
ما همچنین ارتباط بین نمرات ریسک و عوامل شیمی‌درمانی رایج را در گروه TCGA-PAAD ارزیابی کردیم. ما داروهای ضد سرطان رایج مورد استفاده در سرطان پانکراس را جستجو کردیم و تفاوت‌ها در مقادیر IC50 آنها را بین گروه‌های پرخطر و کم‌خطر تجزیه و تحلیل کردیم. نتایج نشان داد که مقدار IC50 داروی AZD.2281 (olaparib) در گروه پرخطر بالاتر بود، که نشان می‌دهد بیماران PAAD در گروه پرخطر ممکن است در برابر درمان AZD.2281 مقاوم باشند (شکل 6H). علاوه بر این، مقادیر IC50 پاکلیتاکسل، سورافنیب و ارلوتینیب در گروه پرخطر کمتر بود (شکل 6I-K). ما همچنین 34 داروی ضد سرطان با مقادیر IC50 بالاتر را در گروه پرخطر و 34 داروی ضد سرطان با مقادیر IC50 پایین‌تر را در گروه پرخطر شناسایی کردیم (جدول 2).
نمی‌توان انکار کرد که lncRNAها، mRNAها و miRNAها به طور گسترده وجود دارند و نقش حیاتی در توسعه سرطان ایفا می‌کنند. شواهد فراوانی وجود دارد که از نقش مهم mRNA یا miRNA در پیش‌بینی بقای کلی در انواع مختلف سرطان پشتیبانی می‌کند. بدون شک، بسیاری از مدل‌های خطر پیش‌آگهی نیز مبتنی بر lncRNAها هستند. به عنوان مثال، لو و همکاران. مطالعات نشان داده‌اند که LINC01094 نقش کلیدی در تکثیر و متاستاز سرطان پانکراس دارد و بیان بالای LINC01094 نشان دهنده بقای ضعیف بیماران سرطان پانکراس است [16]. مطالعه ارائه شده توسط لین و همکاران. مطالعات نشان داده است که کاهش بیان lncRNA FLVCR1-AS1 با پیش‌آگهی ضعیف در بیماران سرطان پانکراس مرتبط است [17]. با این حال، lncRNAهای مرتبط با ایمنی از نظر پیش‌بینی بقای کلی بیماران سرطانی نسبتاً کمتر مورد بحث قرار گرفته‌اند. اخیراً، حجم زیادی از کار بر روی ساخت مدل‌های خطر پیش‌آگهی برای پیش‌بینی بقای بیماران سرطانی و در نتیجه تنظیم روش‌های درمانی متمرکز شده است [18، 19، 20]. نقش مهم نفوذ ایمنی در شروع، پیشرفت و پاسخ به درمان‌هایی مانند شیمی‌درمانی، به طور فزاینده‌ای مورد توجه قرار گرفته است. مطالعات متعدد تأیید کرده‌اند که سلول‌های ایمنی نفوذکننده به تومور، نقش مهمی در پاسخ به شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک دارند [21، 22، 23]. ریزمحیط ایمنی تومور عامل مهمی در بقای بیماران تومور است [24، 25]. ایمونوتراپی، به ویژه درمان ICI، به طور گسترده در درمان تومورهای جامد استفاده می‌شود [26]. ژن‌های مرتبط با ایمنی به طور گسترده برای ساخت مدل‌های خطر پیش‌آگهی استفاده می‌شوند. به عنوان مثال، سو و همکاران. مدل خطر پیش‌آگهی مرتبط با ایمنی بر اساس ژن‌های کدکننده پروتئین برای پیش‌بینی پیش‌آگهی بیماران سرطان تخمدان است [27]. ژن‌های غیر کدکننده مانند lncRNAها نیز برای ساخت مدل‌های خطر پیش‌آگهی مناسب هستند [28، 29، 30]. لو و همکاران چهار lncRNA مرتبط با ایمنی را آزمایش کردند و یک مدل پیش‌بینی‌کننده برای خطر سرطان دهانه رحم ساختند [31]. خان و همکاران. در مجموع 32 رونوشت با بیان متفاوت شناسایی شد و بر این اساس، یک مدل پیش‌بینی با 5 رونوشت قابل توجه ایجاد شد که به عنوان ابزاری بسیار توصیه‌شده برای پیش‌بینی رد حاد پیوند کلیه پس از پیوند کلیه که با بیوپسی اثبات شده است، پیشنهاد شد [32].
بیشتر این مدل‌ها بر اساس سطوح بیان ژن، چه ژن‌های کدکننده پروتئین و چه ژن‌های غیرکدکننده، ساخته شده‌اند. با این حال، یک ژن مشابه می‌تواند مقادیر بیان متفاوتی در ژنوم‌های مختلف، فرمت‌های داده و در بیماران مختلف داشته باشد که منجر به تخمین‌های ناپایدار در مدل‌های پیش‌بینی می‌شود. در این مطالعه، ما یک مدل منطقی با دو جفت lncRNA، مستقل از مقادیر دقیق بیان، ساختیم.
در این مطالعه، ما برای اولین بار irlncRNA را از طریق تحلیل همبستگی با ژن‌های مرتبط با ایمنی شناسایی کردیم. ما 223 DEirlncRNA را با هیبریداسیون با lncRNAهای با بیان متفاوت غربالگری کردیم. دوم، ما یک ماتریس 0 یا 1 بر اساس روش جفت‌سازی DEirlncRNA منتشر شده [31] ساختیم. سپس تجزیه و تحلیل‌های رگرسیون تک متغیره و لاسو را برای شناسایی جفت‌های پیش‌آگهی DEirlncRNA و ساخت یک مدل ریسک پیش‌بینی‌کننده انجام دادیم. ما همچنین ارتباط بین نمرات ریسک و ویژگی‌های بالینی در بیماران مبتلا به PAAD را تجزیه و تحلیل کردیم. ما دریافتیم که مدل ریسک پیش‌آگهی ما، به عنوان یک عامل پیش‌آگهی مستقل در بیماران PAAD، می‌تواند به طور مؤثر بیماران درجه بالا را از بیماران درجه پایین و بیماران درجه بالا را از بیماران درجه پایین متمایز کند. علاوه بر این، مقادیر AUC منحنی ROC مدل ریسک پیش‌آگهی برای پیش‌بینی 1 ساله 0.905، برای پیش‌بینی 2 ساله 0.942 و برای پیش‌بینی 3 ساله 0.966 بود.
محققان گزارش دادند که بیمارانی که میزان نفوذ سلول‌های CD8+ T آنها بالاتر است، نسبت به درمان با ICI حساسیت بیشتری دارند [33]. افزایش محتوای سلول‌های سیتوتوکسیک، سلول‌های CD56 NK، سلول‌های NK و سلول‌های CD8+ T در ریزمحیط ایمنی تومور ممکن است یکی از دلایل اثر سرکوب‌کننده تومور باشد [34]. مطالعات قبلی نشان داده است که سطوح بالاتر CD4(+) T و CD8(+) T نفوذکننده به تومور به طور قابل توجهی با بقای طولانی‌تر مرتبط هستند [35]. نفوذ ضعیف سلول‌های CD8 T، بار کم نئوآنتی‌ژن و ریزمحیط تومور با سرکوب ایمنی بالا منجر به عدم پاسخ به درمان با ICI می‌شود [36]. ما دریافتیم که نمره ریسک با سلول‌های CD8+ T و سلول‌های NK همبستگی منفی دارد، که نشان می‌دهد بیماران با نمرات ریسک بالا ممکن است برای درمان با ICI مناسب نباشند و پیش‌آگهی بدتری داشته باشند.
CD161 یک نشانگر سلول‌های کشنده طبیعی (NK) است. سلول‌های T منتقل‌شده توسط CAR با CD8+CD161+ واسطه افزایش اثربخشی ضد توموری در داخل بدن در مدل‌های پیوند آدنوکارسینوم مجرای پانکراس HER2+ هستند [37]. مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، مسیرهای پروتئین 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4) و پروتئین مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-1)/لیگاند مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1) را هدف قرار می‌دهند و پتانسیل بالایی در بسیاری از زمینه‌ها دارند. بیان CTLA-4 و CD161 (KLRB1) در گروه‌های پرخطر کمتر است، که نشان می‌دهد بیماران با امتیاز پرخطر ممکن است واجد شرایط درمان ICI نباشند. [38]
برای یافتن گزینه‌های درمانی مناسب برای بیماران پرخطر، داروهای ضد سرطان مختلفی را تجزیه و تحلیل کردیم و دریافتیم که پاکلیتاکسل، سورافنیب و ارلوتینیب، که به طور گسترده در بیماران مبتلا به PAAD استفاده می‌شوند، ممکن است برای بیماران پرخطر مبتلا به PAAD مناسب باشند. [33]. ژانگ و همکارانش دریافتند که جهش در هر مسیر پاسخ به آسیب DNA (DDR) می‌تواند منجر به پیش‌آگهی ضعیف در بیماران سرطان پروستات شود [39]. آزمایش مداوم Olaparib سرطان پانکراس (POLO) نشان داد که درمان نگهدارنده با Olaparib بقای بدون پیشرفت بیماری را در مقایسه با دارونما پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین خط اول در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرای پانکراس و جهش‌های BRCA1/2 رده زایا افزایش می‌دهد [40]. این امر خوش‌بینی قابل توجهی را ایجاد می‌کند که نتایج درمان در این زیرگروه از بیماران به طور قابل توجهی بهبود خواهد یافت. در این مطالعه، مقدار IC50 AZD.2281 (olaparib) در گروه پرخطر بالاتر بود، که نشان می‌دهد بیماران PAAD در گروه پرخطر ممکن است در برابر درمان با AZD.2281 مقاوم باشند.
مدل‌های پیش‌بینی در این مطالعه نتایج پیش‌بینی خوبی ارائه می‌دهند، اما مبتنی بر پیش‌بینی‌های تحلیلی هستند. چگونگی تأیید این نتایج با داده‌های بالینی، سوال مهمی است. سونوگرافی آسپیراسیون با سوزن ظریف آندوسکوپی (EUS-FNA) به روشی ضروری برای تشخیص ضایعات جامد و خارج پانکراسی پانکراس با حساسیت 85٪ و ویژگی 98٪ تبدیل شده است [41]. ظهور سوزن‌های بیوپسی با سوزن ظریف EUS (EUS-FNB) عمدتاً مبتنی بر مزایای درک شده نسبت به FNA است، مانند دقت تشخیصی بالاتر، به دست آوردن نمونه‌هایی که ساختار بافت‌شناسی را حفظ می‌کنند و در نتیجه تولید بافت ایمنی که برای تشخیص‌های خاص حیاتی است. رنگ‌آمیزی ویژه [42]. یک بررسی سیستماتیک از مقالات تأیید کرد که سوزن‌های FNB (به ویژه 22G) بالاترین کارایی را در برداشت بافت از توده‌های پانکراس نشان می‌دهند [43]. از نظر بالینی، تنها تعداد کمی از بیماران واجد شرایط جراحی رادیکال هستند و اکثر بیماران در زمان تشخیص اولیه تومورهای غیرقابل جراحی دارند. در عمل بالینی، تنها بخش کوچکی از بیماران برای جراحی رادیکال مناسب هستند زیرا اکثر بیماران در زمان تشخیص اولیه تومورهای غیرقابل جراحی دارند. پس از تأیید پاتولوژیک توسط EUS-FNB و سایر روش‌ها، معمولاً درمان استاندارد غیرجراحی مانند شیمی‌درمانی انتخاب می‌شود. برنامه تحقیقاتی بعدی ما، آزمایش مدل پیش‌آگهی این مطالعه در گروه‌های جراحی و غیرجراحی از طریق یک تحلیل گذشته‌نگر است.
به طور کلی، مطالعه ما یک مدل ریسک پیش‌آگهی جدید مبتنی بر irlncRNA جفت‌شده ایجاد کرد که ارزش پیش‌آگهی امیدوارکننده‌ای را در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس نشان داد. مدل ریسک پیش‌آگهی ما ممکن است به تمایز بیماران مبتلا به PAAD که برای درمان دارویی مناسب هستند، کمک کند.
مجموعه داده‌های مورد استفاده و تحلیل‌شده در مطالعه‌ی حاضر، بنا به درخواست معقول، از نویسنده‌ی مسئول در دسترس هستند.
سوئی ون، گونگ ایکس، ژوانگ وای. نقش واسطه‌ای خودکارآمدی در تنظیم هیجانی احساسات منفی در طول همه‌گیری کووید-۱۹: یک مطالعه مقطعی. Int J Ment Health Nurs [مقاله ژورنالی]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
سوئی ون، گونگ ایکس، کیائو ایکس، ژانگ ال، چنگ جی، دونگ جی و همکاران. دیدگاه اعضای خانواده در مورد تصمیم‌گیری جایگزین در بخش‌های مراقبت‌های ویژه: یک بررسی سیستماتیک. INT J NURS STUD [مقاله مجله؛ بررسی]. 2023 01/01/2023؛137:104391.
وینسنت ای، هرمان جی، شولیچ آر، هروبان آر اچ، گوگینز ام. سرطان پانکراس. لنست. [مقاله ژورنالی؛ حمایت تحقیقاتی، NIH، خارج از دانشگاه؛ حمایت تحقیقاتی، دولت خارج از ایالات متحده؛ بررسی]. 2011/08/13;378(9791):607–20.
ایلیک م، ایلیک آی. اپیدمیولوژی سرطان پانکراس. مجله جهانی گوارش. [مقاله ژورنالی، مروری]. 2016/11/28;22(44):9694–705.
لیو ایکس، چن بی، چن جی، سان اس. یک نوموگرام جدید مرتبط با tp53 برای پیش‌بینی بقای کلی در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس. BMC Cancer [مقاله ژورنالی]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
شیان ایکس، ژو ایکس، چن وای، هوانگ بی، شیانگ دبلیو. تأثیر درمان متمرکز بر راه‌حل بر خستگی مرتبط با سرطان در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال که تحت شیمی‌درمانی قرار دارند: یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده. پرستار سرطان. [مقاله ژورنالی؛ کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده؛ این مطالعه توسط یک دولت خارج از ایالات متحده پشتیبانی می‌شود]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
ژانگ چنگ، ژنگ ون، لو وای، شان ال، شو دونگ، پان وای و همکاران. سطح آنتی‌ژن کارسینوامبریونیک (CEA) پس از عمل، نتیجه پس از برداشتن سرطان روده بزرگ را در بیمارانی که سطح CEA قبل از عمل طبیعی دارند، پیش‌بینی می‌کند. مرکز تحقیقات سرطان ترجمه‌ای. [مقاله ژورنالی]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
هونگ ون، لیانگ لی، گو یو، کی زی، کیو هوآ، یانگ ایکس و همکاران. lncRNA های مرتبط با ایمنی، امضاهای جدیدی تولید می‌کنند و چشم‌انداز ایمنی کارسینوم هپاتوسلولار انسان را پیش‌بینی می‌کنند. مول تر نوکلئیک اسیدها [مقاله ژورنالی]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
تافی آر.جی، ژو وای.، شولیچ آر.دی. ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس: موانع و پیشرفت‌ها. آن جراح دستگاه گوارش [مقاله ژورنالی؛ مرور]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
هال آر، امبیتا زد، دلامینی زد. RNAهای غیرکدکننده بلند (LncRNAها)، ژنومیک تومورهای ویروسی و رویدادهای پیرایش نابجا: پیامدهای درمانی. AM J CANCER RES [مقاله ژورنالی؛ مروری]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
وانگ جی، چن پی، ژانگ وای، دینگ جی، یانگ وای، لی اچ. 11- شناسایی امضاهای lncRNA مرتبط با پیش آگهی سرطان آندومتر. دستاوردهای علم [مقاله مجله]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
جیانگ اس، رن اچ، لیو اس، لو زد، شو آ، کین اس و همکاران. تجزیه و تحلیل جامع ژن‌های پیش‌آگهی پروتئین متصل‌شونده به RNA و کاندیداهای دارویی در کارسینوم سلول کلیوی سلول پاپیلاری. pregen. [مقاله ژورنالی]. 2021 01/20/2021;12:627508.
لی ایکس، چن جی، یو کیو، هوانگ ایکس، لیو زد، وانگ ایکس و همکاران. ویژگی‌های RNA طویل غیر کدکننده مرتبط با اتوفاژی، پیش‌آگهی سرطان سینه را پیش‌بینی می‌کند. pregen. [مقاله ژورنالی]. 2021/01/2021;12:569318.
ژو ام، ژانگ زد، ژائو ایکس، بائو اس، چنگ ال، سان جی. شش امضای lncRNA مرتبط با ایمنی، پیش‌آگهی گلیوبلاستوما مولتی‌فرم را بهبود می‌بخشد. نوروبیولوژی MOL. [مقاله ژورنالی]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
وو بی، وانگ کیو، فی جی، بائو وای، وانگ ایکس، سونگ زد و همکاران. یک امضای جدید tri-lncRNA بقای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس را پیش‌بینی می‌کند. نمایندگان ONKOL. [مقاله ژورنالی]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
لو سی، لین کی، هو سی، ژو ایکس، ژو جی، ژو زد. LINC01094 با تنظیم بیان LIN28B و مسیر PI3K/AKT از طریق miR-577 اسفنجی، پیشرفت سرطان پانکراس را افزایش می‌دهد. Mol Therapeutics – Nucleic acids. 2021;26:523–35.
لین جی، ژای ایکس، زو اس، شو زد، ژانگ جی، جیانگ ال و همکاران. بازخورد مثبت بین lncRNA FLVCR1-AS1 و KLF10 ممکن است پیشرفت سرطان پانکراس را از طریق مسیر PTEN/AKT مهار کند. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
ژو ایکس، لیو ایکس، زنگ ایکس، وو دی، لیو ال. شناسایی سیزده ژن پیش‌بینی‌کننده بقای کلی در کارسینوم هپاتوسلولار. Biosci Rep [مقاله ژورنالی]. 2021 04/09/2021.