تولید یک امضای جدید مبتنی بر LncRNA مرتبط با ایمنی برای شناسایی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس با خطر بالا و کم |BMC گوارش

سرطان لوزالمعده یکی از کشنده ترین تومورهای جهان با پیش آگهی ضعیف است.بنابراین، یک مدل پیش‌بینی دقیق برای شناسایی بیمارانی که در معرض خطر بالای سرطان لوزالمعده قرار دارند، برای درمان مناسب و بهبود پیش‌آگهی این بیماران مورد نیاز است.
ما داده‌های RNAseq آدنوکارسینوم پانکراس اطلس ژنوم سرطان (TCGA) (PAAD) را از پایگاه‌داده Xena UCSC به دست آوردیم، lncRNA‌های مرتبط با ایمنی (irlncRNAs) را از طریق تجزیه و تحلیل همبستگی شناسایی کردیم، و تفاوت‌های بین TCGA و بافت‌های آدنوکارسینوم پانکراس طبیعی را شناسایی کردیم.DEirlncRNA) از TCGA و بیان بافت ژنوتیپ (GTEx) بافت پانکراس.تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره و کمند بیشتر برای ساخت مدل های امضای پیش آگهی انجام شد.سپس سطح زیر منحنی را محاسبه کردیم و مقدار قطع بهینه را برای شناسایی بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس با خطر بالا و کم تعیین کردیم.برای مقایسه ویژگی‌های بالینی، نفوذ سلول‌های ایمنی، ریزمحیط سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و مقاومت به شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس پرخطر و کم خطر.
ما 20 جفت DEirlncRNA را شناسایی کردیم و بیماران را بر اساس مقدار قطع بهینه گروه بندی کردیم.ما نشان دادیم که مدل امضای پیش آگهی ما عملکرد قابل توجهی در پیش‌بینی پیش آگهی بیماران مبتلا به PAAD دارد.AUC منحنی ROC برای پیش بینی یک ساله 0.905، برای پیش بینی 2 ساله 0.942 و برای پیش بینی 3 ساله 0.966 است.بیماران پرخطر نرخ بقای کمتر و ویژگی های بالینی بدتری داشتند.ما همچنین نشان دادیم که بیماران پرخطر دچار سرکوب سیستم ایمنی هستند و ممکن است نسبت به ایمونوتراپی مقاومت نشان دهند.ارزیابی داروهای ضد سرطان مانند پاکلی تاکسل، سورافنیب و ارلوتینیب بر اساس ابزارهای پیش بینی محاسباتی ممکن است برای بیماران پرخطر مبتلا به PAAD مناسب باشد.
به طور کلی، مطالعه ما یک مدل خطر پیش آگهی جدید مبتنی بر irlncRNA جفت شده را ایجاد کرد که ارزش پیش آگهی امیدوارکننده ای را در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس نشان داد.مدل خطر پیش آگهی ما ممکن است به تمایز بیماران مبتلا به PAAD که برای درمان پزشکی مناسب هستند کمک کند.
سرطان لوزالمعده یک تومور بدخیم با درصد بقای پنج ساله پایین و درجه بالایی است.در زمان تشخیص، اکثر بیماران در حال حاضر در مراحل پیشرفته هستند.در زمینه اپیدمی COVID-19، پزشکان و پرستاران هنگام درمان بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده تحت فشار زیادی قرار دارند و خانواده بیماران نیز هنگام تصمیم گیری درمانی با فشارهای متعددی مواجه می شوند [1، 2].اگرچه پیشرفت‌های بزرگی در درمان DOADها مانند درمان نئوادجوانت، برداشتن جراحی، پرتودرمانی، شیمی‌درمانی، درمان مولکولی هدفمند و مهارکننده‌های ایمن‌شناختی (ICIs) حاصل شده است، تنها حدود 9 درصد از بیماران پنج سال پس از تشخیص زنده می‌مانند [3]. ].]، 4].از آنجایی که علائم اولیه آدنوکارسینوم پانکراس غیر معمول است، معمولاً بیماران متاستاز در مراحل پیشرفته تشخیص داده می شوند [5].بنابراین، برای یک بیمار معین، درمان جامع فردی باید مزایا و معایب همه گزینه‌های درمانی را بسنجید، نه تنها برای طولانی‌تر کردن بقا، بلکه برای بهبود کیفیت زندگی [6].بنابراین، یک مدل پیش‌بینی مؤثر برای ارزیابی دقیق پیش‌آگهی بیمار ضروری است [7].بنابراین، می توان درمان مناسب را برای متعادل کردن بقا و کیفیت زندگی بیماران مبتلا به PAAD انتخاب کرد.
پیش آگهی بد PAAD عمدتاً به دلیل مقاومت به داروهای شیمی درمانی است.در سال‌های اخیر، مهارکننده‌های ایمن‌پوینت به طور گسترده در درمان تومورهای جامد مورد استفاده قرار گرفته‌اند [8].با این حال، استفاده از ICIs در سرطان پانکراس به ندرت موفقیت آمیز است [9].بنابراین، شناسایی بیمارانی که ممکن است از درمان ICI بهره مند شوند، مهم است.
RNA غیر کد کننده طولانی (lncRNA) نوعی از RNA غیر کدکننده با رونوشت بیش از 200 نوکلئوتید است.LncRNA ها گسترده هستند و حدود 80 درصد از رونوشت انسان را تشکیل می دهند [10].حجم وسیعی از کار نشان داده است که مدل‌های پیش‌آگهی مبتنی بر lncRNA می‌توانند به‌طور مؤثر پیش‌آگهی بیمار را پیش‌بینی کنند [11، 12].به عنوان مثال، 18 lncRNA مربوط به اتوفاژی برای ایجاد علائم پیش آگهی در سرطان سینه شناسایی شدند [13].شش lncRNA مرتبط با ایمنی دیگر برای تعیین ویژگی های پیش آگهی گلیوم استفاده شده است [14].
در سرطان پانکراس، برخی از مطالعات امضاهای مبتنی بر lncRNA را برای پیش‌بینی پیش‌آگهی بیمار ایجاد کرده‌اند.امضای 3-lncRNA در آدنوکارسینوم پانکراس با مساحت زیر منحنی ROC (AUC) تنها 0.742 و بقای کلی (OS) 3 سال ایجاد شد [15].علاوه بر این، مقادیر بیان lncRNA در ژنوم‌های مختلف، قالب‌های داده‌های مختلف و بیماران مختلف متفاوت است و عملکرد مدل پیش‌بینی ناپایدار است.بنابراین، ما از یک الگوریتم مدل‌سازی جدید، جفت‌سازی و تکرار برای تولید امضاهای lncRNA مرتبط با ایمنی (irlncRNA) برای ایجاد یک مدل پیش‌بینی دقیق‌تر و پایدارتر استفاده می‌کنیم [8].
داده های نرمال شده RNAseq (FPKM) و داده های بالینی سرطان پانکراس TCGA و بیان بافت ژنوتیپ (GTEx) از پایگاه داده UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/) به دست آمد.فایل های GTF از پایگاه داده Ensembl (http://asia.ensembl.org) به دست آمد و برای استخراج پروفایل های بیان lncRNA از RNAseq استفاده شد.ما ژن‌های مرتبط با ایمنی را از پایگاه داده ImmPort (http://www.immport.org) دانلود کردیم و lncRNA‌های مرتبط با ایمنی (irlncRNAs) را با استفاده از تجزیه و تحلیل همبستگی شناسایی کردیم (p <0.001، r > 0.4).شناسایی irlncRNA های بیان شده متفاوت (DEirlncRNAs) با تلاقی irlncRNA و lncRNA های بیان شده متفاوت به دست آمده از پایگاه داده GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) در گروه TCGA-PAAD (|logFC| > 1 و FDR ) <0.05).
این روش قبلاً گزارش شده است [8].به طور خاص، ما X را برای جایگزینی lncRNA جفت شده A و lncRNA B می سازیم. زمانی که مقدار بیان lncRNA A بالاتر از مقدار بیان lncRNA B باشد، X به عنوان 1 تعریف می شود، در غیر این صورت X به عنوان 0 تعریف می شود. بنابراین، می توانیم به دست آوریم. یک ماتریس 0 یا - 1. محور عمودی ماتریس هر نمونه را نشان می دهد و محور افقی هر جفت DEirlncRNA را با مقدار 0 یا 1 نشان می دهد.
تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره به دنبال رگرسیون کمند برای غربالگری جفت‌های DEirlncRNA پیش آگهی استفاده شد.تجزیه و تحلیل رگرسیون کمند از اعتبار سنجی متقاطع 10 برابری استفاده کرد که 1000 بار (P <0.05)، با 1000 محرک تصادفی در هر اجرا تکرار شد.هنگامی که فرکانس هر جفت DEirlncRNA از 100 بار در 1000 چرخه فراتر رفت، جفت‌های DEirlncRNA برای ساخت یک مدل خطر پیش آگهی انتخاب شدند.سپس از منحنی AUC برای یافتن مقدار قطع بهینه برای طبقه‌بندی بیماران PAAD به گروه‌های پرخطر و کم‌خطر استفاده کردیم.مقدار AUC هر مدل نیز محاسبه و به صورت منحنی ترسیم شد.اگر منحنی به بالاترین نقطه ای برسد که نشان دهنده حداکثر مقدار AUC است، فرآیند محاسبه متوقف می شود و مدل بهترین نامزد در نظر گرفته می شود.مدل های منحنی ROC 1، 3 و 5 ساله ساخته شد.تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره و چند متغیره برای بررسی عملکرد پیش بینی مستقل مدل ریسک پیش آگهی استفاده شد.
از هفت ابزار برای مطالعه میزان نفوذ سلول های ایمنی استفاده کنید، از جمله XCELL، TIMER، QUANTISEQ، MCPCOUNTER، EPIC، CIBERSORT-ABS، و CIBERSORT.داده های نفوذ سلول های ایمنی از پایگاه داده TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3) دانلود شد.تفاوت در محتوای سلول های نفوذگر ایمنی بین گروه های پرخطر و کم خطر مدل ساخته شده با استفاده از آزمون رتبه بندی علامت دار Wilcoxon تجزیه و تحلیل شد، نتایج در نمودار مربع نشان داده شده است.تجزیه و تحلیل همبستگی اسپیرمن برای تجزیه و تحلیل رابطه بین مقادیر امتیاز ریسک و سلول‌های نفوذکننده ایمنی انجام شد.ضریب همبستگی حاصل به صورت آب نبات چوبی نشان داده می شود.آستانه معناداری در p <0.05 تعیین شد.این روش با استفاده از بسته R ggplot2 انجام شد.برای بررسی رابطه بین مدل و سطوح بیان ژن مرتبط با نرخ نفوذ سلول های ایمنی، بسته ggstatsplot و تجسم پلات ویولن را انجام دادیم.
برای ارزیابی الگوهای درمان بالینی سرطان پانکراس، ما IC50 داروهای شیمی درمانی رایج در گروه TCGA-PAAD را محاسبه کردیم.تفاوت در غلظت نیمه بازدارنده (IC50) بین گروه‌های پرخطر و کم خطر با استفاده از آزمون رتبه‌بندی علامت‌دار Wilcoxon مقایسه شد و نتایج به‌عنوان نمودارهای جعبه‌ای تولید شده با استفاده از pRRophetic و ggplot2 در R نشان داده شد. همه روش‌ها با دستورالعمل‌ها و هنجارهای مربوطه مطابقت دارند.
گردش کار مطالعه ما در شکل 1 نشان داده شده است. با استفاده از تجزیه و تحلیل همبستگی بین lncRNA ها و ژن های مرتبط با ایمنی، ما 724 irlncRNA با p <0.01 و r> 0.4 انتخاب کردیم.ما در مرحله بعد lncRNAهای متفاوت بیان شده GEPIA2 را تجزیه و تحلیل کردیم (شکل 2A).در مجموع 223 irlncRNA به طور متفاوت بین آدنوکارسینوم پانکراس و بافت طبیعی پانکراس بیان شد (|logFC|> 1، FDR <0.05)، به نام DEirlncRNAs.
ساخت مدل های ریسک پیش بینی.(الف) نمودار آتشفشانی lncRNAهای بیان شده متفاوت.(ب) توزیع ضرایب کمند برای 20 جفت DEirlncRNA.(C) واریانس احتمال جزئی توزیع ضریب LASSO.(د) نمودار جنگلی که تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره 20 جفت DEirlncRNA را نشان می دهد.
سپس با جفت کردن 223 DEirlncRNA یک ماتریس 0 یا 1 ساختیم.در مجموع 13687 جفت DEirlncRNA شناسایی شد.پس از تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره و کمند، در نهایت 20 جفت DEirlncRNA برای ساخت یک مدل خطر پیش آگهی مورد آزمایش قرار گرفتند (شکل 2B-D).بر اساس نتایج تحلیل کمند و رگرسیون چندگانه، ما یک امتیاز خطر را برای هر بیمار در گروه TCGA-PAAD محاسبه کردیم (جدول 1).بر اساس نتایج تجزیه و تحلیل رگرسیون کمند، ما یک امتیاز خطر را برای هر بیمار در گروه TCGA-PAAD محاسبه کردیم.AUC منحنی ROC برای پیش‌بینی مدل ریسک 1 ساله 0.905، برای پیش‌بینی 2 ساله 0.942 و برای پیش‌بینی 3 ساله 0.966 بود (شکل 3A-B).ما یک مقدار برش بهینه 3.105 تعیین کردیم، بیماران همگروهی TCGA-PAAD را به گروه های پرخطر و کم خطر طبقه بندی کردیم و نتایج بقا و توزیع امتیاز خطر را برای هر بیمار ترسیم کردیم (شکل 3C-E).تجزیه و تحلیل Kaplan-Meier نشان داد که بقای بیماران PAAD در گروه پرخطر به طور قابل توجهی کمتر از بیماران در گروه کم خطر بود (001/0p<) (شکل 3F).
اعتبار مدل های خطر پیش آگهی.(الف) ROC مدل خطر پیش آگهی.(B) مدل‌های ریسک پیش‌آگهی ROC 1، 2، و 3 ساله.(C) ROC مدل خطر پیش آگهی.نقطه برش بهینه را نشان می دهد.(DE) توزیع وضعیت بقا (D) و امتیاز خطر (E).(F) تجزیه و تحلیل Kaplan-Meier از بیماران PAAD در گروه های پرخطر و کم.
ما بیشتر تفاوت‌ها در امتیازات خطر را بر اساس ویژگی‌های بالینی ارزیابی کردیم.نمودار نواری (شکل 4A) رابطه کلی بین ویژگی های بالینی و امتیاز خطر را نشان می دهد.به ویژه، بیماران مسن نمرات خطر بالاتری داشتند (شکل 4B).علاوه بر این، بیماران مبتلا به مرحله II امتیاز خطر بالاتری نسبت به بیماران با مرحله I داشتند (شکل 4C).با توجه به درجه تومور در بیماران PAAD، بیماران درجه 3 نمرات خطر بالاتری نسبت به بیماران درجه 1 و 2 داشتند (شکل 4D).ما بیشتر آنالیزهای رگرسیون تک متغیره و چند متغیره را انجام دادیم و نشان دادیم که امتیاز خطر (001/0p<) و سن (045/0=p) فاکتورهای پیش آگهی مستقل در بیماران مبتلا به PAAD بودند (شکل 5A-B).منحنی ROC نشان داد که امتیاز خطر نسبت به سایر ویژگی های بالینی در پیش بینی بقای 1، 2 و 3 ساله بیماران مبتلا به PAAD برتری داشت (شکل 5C-E).
ویژگی های بالینی مدل های خطر پیش آگهی.هیستوگرام (A) (B) سن، (C) مرحله تومور، (D) درجه تومور، امتیاز خطر، و جنسیت بیماران در گروه TCGA-PAAD را نشان می دهد.**p < 0.01
تحلیل پیش‌بینی مستقل مدل‌های ریسک پیش‌آگهی(AB) تجزیه و تحلیل رگرسیون تک متغیره (A) و چند متغیره (B) مدل‌های خطر پیش آگهی و ویژگی‌های بالینی.(CE) ROC 1، 2، و 3 ساله برای مدل‌های خطر پیش آگهی و ویژگی‌های بالینی
بنابراین، رابطه بین زمان و امتیاز ریسک را بررسی کردیم.ما دریافتیم که امتیاز خطر در بیماران PAAD با سلول‌های CD8+ T و سلول‌های NK همبستگی معکوس دارد (شکل 6A)، که نشان‌دهنده سرکوب عملکرد ایمنی در گروه پرخطر است.ما همچنین تفاوت انفیلتراسیون سلول های ایمنی را بین گروه های پرخطر و کم خطر ارزیابی کردیم و نتایج یکسانی را یافتیم (شکل 7).در گروه پرخطر، نفوذ کمتری به سلول‌های CD8+ T و سلول‌های NK وجود داشت.در سال های اخیر، مهارکننده های ایمن ایمن (ICIs) به طور گسترده در درمان تومورهای جامد استفاده شده است.با این حال، استفاده از ICIs در سرطان پانکراس به ندرت موفقیت آمیز بوده است.بنابراین، ما بیان ژن‌های ایمن را در گروه‌های پرخطر و کم خطر ارزیابی کردیم.ما دریافتیم که CTLA-4 و CD161 (KLRB1) در گروه کم خطر بیش از حد بیان می شوند (شکل 6B-G)، که نشان می دهد بیماران PAAD در گروه کم خطر ممکن است به ICI حساس باشند.
تجزیه و تحلیل همبستگی مدل خطر پیش آگهی و نفوذ سلول های ایمنی(الف) ارتباط بین مدل خطر پیش آگهی و نفوذ سلول های ایمنی.(BG) بیان ژن در گروه های پرخطر و کم خطر را نشان می دهد.(HK) مقادیر IC50 برای داروهای ضد سرطان خاص در گروه‌های پرخطر و کم خطر.*p <0.05، **p <0.01، ns = معنی دار نیست
ما بیشتر ارتباط بین نمرات خطر و عوامل رایج شیمی درمانی را در گروه TCGA-PAAD ارزیابی کردیم.ما داروهای ضد سرطان رایج مورد استفاده در سرطان پانکراس را جست‌وجو کردیم و تفاوت‌ها را در مقادیر IC50 آن‌ها بین گروه‌های پرخطر و کم‌خطر آنالیز کردیم.نتایج نشان داد که مقدار IC50 AZD.2281 (olaparib) در گروه پرخطر بالاتر بود، که نشان می دهد بیماران PAAD در گروه پرخطر ممکن است به درمان AZD.2281 مقاوم باشند (شکل 6H).علاوه بر این، مقادیر IC50 پاکلیتاکسل، سورافنیب و ارلوتینیب در گروه پرخطر کمتر بود (شکل 6I-K).ما همچنین 34 داروی ضد سرطان با مقادیر IC50 بالاتر در گروه پرخطر و 34 داروی ضد سرطان با مقادیر IC50 کمتر در گروه پرخطر شناسایی کردیم (جدول 2).
نمی توان انکار کرد که lncRNA ها، mRNA ها و miRNA ها به طور گسترده وجود دارند و نقش مهمی در توسعه سرطان دارند.شواهد زیادی وجود دارد که نقش مهم mRNA یا miRNA را در پیش‌بینی بقای کلی در چندین نوع سرطان تأیید می‌کند.بدون شک، بسیاری از مدل های خطر پیش آگهی نیز بر اساس lncRNA ها هستند.به عنوان مثال، لو و همکاران.مطالعات نشان داده اند که LINC01094 نقش کلیدی در تکثیر PC و متاستاز دارد و بیان بالای LINC01094 نشان دهنده بقای ضعیف بیماران سرطان پانکراس است [16].مطالعه ارائه شده توسط لین و همکاران.مطالعات نشان داده اند که کاهش lncRNA FLVCR1-AS1 با پیش آگهی ضعیف در بیماران سرطان پانکراس مرتبط است [17].با این حال، lncRNA های مرتبط با ایمنی از نظر پیش بینی بقای کلی بیماران سرطانی نسبتا کمتر مورد بحث قرار می گیرند.اخیراً حجم زیادی از کار بر روی ساخت مدل‌های خطر پیش آگهی برای پیش‌بینی بقای بیماران سرطانی و در نتیجه تنظیم روش‌های درمانی متمرکز شده است [18، 19، 20].به رسمیت شناختن نقش مهم ارتشاح های ایمنی در شروع، پیشرفت و پاسخ به درمان هایی مانند شیمی درمانی وجود دارد.مطالعات متعدد تایید کرده اند که سلول های ایمنی نفوذ کننده به تومور نقش مهمی در پاسخ به شیمی درمانی سیتوتوکسیک دارند [21، 22، 23].ریزمحیط ایمنی تومور عامل مهمی در بقای بیماران تومور است [24، 25].ایمونوتراپی، به ویژه درمان ICI، به طور گسترده در درمان تومورهای جامد استفاده می شود [26].ژن های مرتبط با ایمنی به طور گسترده ای برای ساخت مدل های خطر پیش آگهی استفاده می شوند.به عنوان مثال، سو و همکاران.مدل خطر پیش آگهی مرتبط با ایمنی مبتنی بر ژن های کد کننده پروتئین برای پیش بینی پیش آگهی بیماران سرطان تخمدان است [27].ژن‌های غیر کدکننده مانند lncRNA نیز برای ساخت مدل‌های خطر پیش آگهی مناسب هستند [28، 29، 30].لو و همکاران چهار lncRNA مرتبط با ایمنی را آزمایش کردند و یک مدل پیش‌بینی کننده برای خطر سرطان دهانه رحم ساختند [31].خان و همکاراندر مجموع 32 رونوشت با بیان متفاوت شناسایی شد و بر این اساس، یک مدل پیش‌بینی با 5 رونوشت قابل توجه ایجاد شد که به عنوان یک ابزار بسیار توصیه شده برای پیش‌بینی رد حاد اثبات شده با بیوپسی پس از پیوند کلیه پیشنهاد شد [32].
اکثر این مدل‌ها بر اساس سطوح بیان ژن، یا ژن‌های کدکننده پروتئین یا ژن‌های غیر کدکننده هستند.با این حال، یک ژن می‌تواند مقادیر بیان متفاوتی در ژنوم‌های مختلف، قالب‌های داده و در بیماران مختلف داشته باشد که منجر به تخمین‌های ناپایدار در مدل‌های پیش‌بینی می‌شود.در این مطالعه، ما یک مدل معقول با دو جفت lncRNA مستقل از مقادیر بیان دقیق ساختیم.
در این مطالعه، irlncRNA را برای اولین بار از طریق تجزیه و تحلیل همبستگی با ژن‌های مرتبط با ایمنی شناسایی کردیم.ما 223 DEirlncRNA را با هیبریداسیون با lncRNAهای بیان شده متفاوت غربال کردیم.دوم، ما یک ماتریس 0-یا-1 بر اساس روش جفت شدن DEirlncRNA منتشر شده [31] ساختیم.سپس آنالیزهای رگرسیون تک متغیره و کمند را برای شناسایی جفت‌های پیش‌آگهی DEirlncRNA و ساخت یک مدل ریسک پیش‌بینی‌کننده انجام دادیم.ما بیشتر ارتباط بین نمرات خطر و ویژگی های بالینی را در بیماران مبتلا به PAAD تجزیه و تحلیل کردیم.ما دریافتیم که مدل خطر پیش آگهی ما، به عنوان یک عامل پیش آگهی مستقل در بیماران PAAD، می تواند به طور موثر بیماران درجه بالا را از بیماران درجه پایین و بیماران درجه بالا را از بیماران درجه پایین متمایز کند.علاوه بر این، مقادیر AUC منحنی ROC مدل ریسک پیش آگهی 0.905 برای پیش بینی یک ساله، 0.942 برای پیش بینی 2 ساله و 0.966 برای پیش بینی 3 ساله بود.
محققان گزارش دادند که بیماران با انفیلتراسیون سلول های CD8+ T بالاتر نسبت به درمان ICI حساس تر بودند [33].افزایش محتوای سلول های سیتوتوکسیک، سلول های CD56 NK، سلول های NK و سلول های CD8+ T در ریزمحیط ایمنی تومور ممکن است یکی از دلایل اثر سرکوب کننده تومور باشد [34].مطالعات قبلی نشان داد که سطوح بالاتر CD4(+)T و CD8(+)T نفوذ کننده تومور به طور قابل توجهی با بقای طولانی تر همراه بود [35].نفوذ ضعیف سلول های CD8 T، بار نئوآنتی ژن کم، و ریزمحیط تومور بسیار سرکوب کننده سیستم ایمنی منجر به عدم پاسخ به درمان ICI می شود [36].ما دریافتیم که امتیاز خطر با سلول‌های CD8+ T و سلول‌های NK همبستگی منفی دارد، که نشان می‌دهد بیمارانی که امتیازات ریسک بالایی دارند ممکن است برای درمان ICI مناسب نباشند و پیش آگهی بدتری داشته باشند.
CD161 نشانگر سلول های کشنده طبیعی (NK) است.سلول های T انتقال یافته با CAR CD8+CD161 باعث افزایش اثربخشی ضد تومور in vivo در مدل های پیوند زنوگرافت آدنوکارسینوم مجرای پانکراس HER2+ می شوند [37].مهارکننده های ایمن ایمونی پروتئین مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک 4 (CTLA-4) و پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1 (PD-1) / مسیرهای لیگاند مرگ سلولی برنامه ریزی شده 1 (PD-L1) را هدف قرار می دهند و در بسیاری از زمینه ها پتانسیل بالایی دارند.بیان CTLA-4 و CD161 (KLRB1) در گروه‌های پرخطر کمتر است، که بیشتر نشان می‌دهد که بیماران با امتیازات پرخطر ممکن است واجد شرایط درمان ICI نباشند.[38]
برای یافتن گزینه‌های درمانی مناسب برای بیماران پرخطر، داروهای مختلف ضد سرطان را تجزیه و تحلیل کردیم و دریافتیم که پاکلی تاکسل، سورافنیب و ارلوتینیب که به طور گسترده در بیماران مبتلا به PAAD استفاده می‌شوند، ممکن است برای بیماران پرخطر مبتلا به PAAD مناسب باشند.[33].ژانگ و همکاران دریافتند که جهش در هر مسیر پاسخ آسیب DNA (DDR) می تواند منجر به پیش آگهی ضعیف در بیماران سرطان پروستات شود [39].کارآزمایی Olaparib در حال انجام سرطان پانکراس (POLO) نشان داد که درمان نگهدارنده با اولاپاریب بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با دارونما پس از خط اول شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرای پانکراس و جهش‌های BRCA1/2 در رده ژرم افزایش داد [40].این خوش بینی قابل توجهی را ایجاد می کند که نتایج درمان به طور قابل توجهی در این زیر گروه از بیماران بهبود می یابد.در این مطالعه، مقدار IC50 AZD.2281 (olaparib) در گروه پرخطر بالاتر بود، که نشان می دهد بیماران PAAD در گروه پرخطر ممکن است به درمان با AZD.2281 مقاوم باشند.
مدل‌های پیش‌بینی در این مطالعه نتایج پیش‌بینی خوبی تولید می‌کنند، اما مبتنی بر پیش‌بینی‌های تحلیلی هستند.چگونگی تایید این نتایج با داده های بالینی یک سوال مهم است.سونوگرافی آسپیراسیون با سوزن ظریف آندوسکوپی (EUS-FNA) به روشی ضروری برای تشخیص ضایعات جامد و خارج پانکراس پانکراس با حساسیت 85 درصد و ویژگی 98 درصد تبدیل شده است [41].ظهور سوزن‌های بیوپسی با سوزن نازک EUS (EUS-FNB) عمدتاً بر اساس مزایای درک شده نسبت به FNA است، مانند دقت تشخیصی بالاتر، به‌دست‌آوردن نمونه‌هایی که ساختار بافت‌شناسی را حفظ می‌کنند، و در نتیجه تولید بافت ایمنی که برای تشخیص‌های خاص حیاتی است.رنگ آمیزی ویژه [42].یک بررسی سیستماتیک از ادبیات تأیید کرد که سوزن‌های FNB (به ویژه 22G) بالاترین کارایی را در برداشت بافت از توده‌های پانکراس نشان می‌دهند [43].از نظر بالینی، تنها تعداد کمی از بیماران واجد شرایط جراحی رادیکال هستند و اکثر بیماران در زمان تشخیص اولیه، تومورهای غیرقابل جراحی دارند.در عمل بالینی، تنها بخش کوچکی از بیماران برای جراحی رادیکال مناسب هستند زیرا اکثر بیماران در زمان تشخیص اولیه تومورهای غیرقابل جراحی دارند.پس از تایید پاتولوژیک توسط EUS-FNB و سایر روش ها، معمولاً درمان غیرجراحی استاندارد شده مانند شیمی درمانی انتخاب می شود.برنامه تحقیقاتی بعدی ما آزمایش مدل پیش آگهی این مطالعه در گروه های جراحی و غیرجراحی از طریق تجزیه و تحلیل گذشته نگر است.
به طور کلی، مطالعه ما یک مدل خطر پیش آگهی جدید مبتنی بر irlncRNA جفت شده را ایجاد کرد که ارزش پیش آگهی امیدوارکننده ای را در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس نشان داد.مدل خطر پیش آگهی ما ممکن است به تمایز بیماران مبتلا به PAAD که برای درمان پزشکی مناسب هستند کمک کند.
مجموعه داده های مورد استفاده و تجزیه و تحلیل شده در مطالعه کنونی در صورت درخواست معقول از نویسنده مربوطه در دسترس است.
Sui Wen، Gong X، Zhuang Y. نقش واسطه‌ای خودکارآمدی در تنظیم هیجانی احساسات منفی در طول همه‌گیری COVID-19: یک مطالعه مقطعی.Int J Ment Health Nurs [مقاله ژورنالی].2021 06/01/2021؛ 30 (3): 759–71.
سوئی ون، گونگ ایکس، کیائو ایکس، ژانگ ال، چنگ جی، دونگ جی، و همکاران.دیدگاه اعضای خانواده در مورد تصمیم گیری جایگزین در بخش مراقبت های ویژه: یک بررسی سیستماتیکINT J NURS STUD [مقاله مجله;مرور].2023 01/01/2023;137:104391.
Vincent A، Herman J، Schulich R، Hruban RH، Goggins M. سرطان پانکراس.لانست.[مقاله خبرنگاری؛پشتیبانی تحقیقاتی، NIH، خارج از مدرسه;پشتیبانی تحقیقاتی، دولت خارج از ایالات متحده؛مرور].2011 08/13/2011؛ ​​378 (9791): 607–20.
Ilic M، Ilic I. اپیدمیولوژی سرطان پانکراس.مجله جهانی گوارش.[مقاله ژورنالی، بررسی].2016 11/28/2016؛ 22 (44): 9694–705.
Liu X، Chen B، Chen J، Sun S. یک نوموگرام جدید مرتبط با tp53 برای پیش‌بینی بقای کلی در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس.BMC Cancer [مقاله ژورنالی].2021 31-03-2021؛ 21 (1): 335.
Xian X، Zhu X، Chen Y، Huang B، Xiang W. اثر درمان متمرکز بر محلول بر خستگی مرتبط با سرطان در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال که شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند: یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده.پرستار سرطان.[مقاله خبرنگاری؛کارآزمایی تصادفی کنترل شده؛این مطالعه توسط یک دولت خارج از ایالات متحده پشتیبانی می شود].2022 05/01/2022؛ 45 (3): E663-73.
ژانگ چنگ، ژنگ ون، لو ی، شان ال، زو دونگ، پان وای و همکاران.سطوح آنتی ژن کارسینومبریونیک (CEA) بعد از عمل، پیامد را پس از برداشتن سرطان کولورکتال در بیماران با سطوح طبیعی CEA قبل از عمل پیش بینی می کند.مرکز تحقیقات سرطان ترجمه.[مقاله خبرنگاری].2020 01.01.2020؛ 9 (1): 111–8.
هونگ ون، لیانگ لی، گو یو، چی زی، کیو هوآ، یانگ ایکس و دیگران.lncRNA های مرتبط با ایمنی، امضاهای جدیدی تولید می کنند و چشم انداز ایمنی سرطان کبد سلولی انسان را پیش بینی می کنند.اسیدهای نوکلئیک مول تر [مقاله ژورنالی].2020 04-12-2020؛ 22:937 – 47.
Toffey RJ، Zhu Y.، Schulich RD ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس: موانع و پیشرفت‌ها.جراح گوارش آن [مقاله ژورنالی;مرور].2018 07/01/2018؛ 2 (4): 274–81.
Hull R، Mbita Z، Dlamini Z. RNA های طولانی غیر کدکننده (LncRNA)، ژنومیک تومور ویروسی و رویدادهای نابجای اتصال: پیامدهای درمانی.AM J CANCER RES [مقاله ژورنالی;مرور].2021 01/20/2021؛ 11 (3): 866-83.
Wang J، Chen P، Zhang Y، Ding J، Yang Y، Li H. 11-شناسایی امضاهای lncRNA مرتبط با پیش آگهی سرطان آندومتر.دستاوردهای علم [مقاله مجله].2021 2021-01-01;104(1):311977089.
جیانگ اس، رن اچ، لیو اس، لو زی، ژو آ، کین اس، و همکاران.تجزیه و تحلیل جامع ژن های پیش آگهی پروتئین متصل شونده به RNA و نامزدهای دارویی در کارسینوم سلول های کلیوی سلول پاپیلاریpregen.[مقاله خبرنگاری].2021 01/20/2021؛ 12:627508.
لی ایکس، چن جی، یو کیو، هوانگ ایکس، لیو زی، وانگ ایکس و همکاران.ویژگی‌های RNA غیر کدکننده طولانی مرتبط با اتوفاژی پیش‌آگهی سرطان پستان را پیش‌بینی می‌کند.pregen.[مقاله خبرنگاری].2021 01/20/2021؛ 12:569318.
Zhou M، Zhang Z، Zhao X، Bao S، Cheng L، Sun J. شش امضای lncRNA مرتبط با ایمنی، پیش آگهی در گلیوبلاستوم مولتی فرم را بهبود می بخشد.MOL نوروبیولوژی.[مقاله خبرنگاری].2018 01.05.2018؛ 55 (5): 3684–97.
وو بی، وانگ کیو، فی جی، بائو وای، وانگ ایکس، سونگ زی، و همکاران.امضای جدید tri-lncRNA بقای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس را پیش بینی می کند.نمایندگان ONKOL.[مقاله خبرنگاری].2018 12/01/2018؛ 40 (6): 3427–37.
Luo C، Lin K، Hu C، Zhu X، Zhu J، Zhu Z. LINC01094 با تنظیم بیان LIN28B و مسیر PI3K/AKT از طریق miR-577 اسفنجی، پیشرفت سرطان پانکراس را ارتقا می دهد.مول درمانی - اسیدهای نوکلئیک.2021؛ 26:523-35.
Lin J، Zhai X، Zou S، Xu Z، Zhang J، Jiang L، و همکاران.بازخورد مثبت بین lncRNA FLVCR1-AS1 و KLF10 ممکن است پیشرفت سرطان پانکراس را از طریق مسیر PTEN/AKT مهار کند.J EXP Clin Cancer Res.2021؛ 40 (1).
Zhou X، Liu X، Zeng X، Wu D، Liu L. شناسایی سیزده ژن پیش بینی کننده بقای کلی در سرطان کبد.Biosci Rep [مقاله ژورنالی].2021 04/09/2021.