بیمار مبتلا به مولتیپل میلوما برای درمان CAR-T به چین آمد و بهبودی کامل را نشان داد.

یک استاد دانشگاه روسی در اواخر دهه هفتاد زندگی خود از بیماری میلوما مولتیپل پیشرفته رنج می‌برد. پس از گذراندن چندین دوره درمان و دو بار تکرار پیوند اتولوگ، او با درمان پیشرفته ضد سرطان CAR-T در چین آشنا شد، بنابراین برای دریافت درمان سلولی CAR-T به چین آمد و پس از ۱۳ روز تزریق مجدد، به راحتی مرخص شد. و در آخرین گزارش پیگیری، پزشک در نتایج معاینات او بهبودی کامل (CR) را مشاهده کرده است.

درمان CAR-T یا درمان با سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک، یک پیشرفت بزرگ در ایمونوتراپی سلولی شخصی‌سازی‌شده برای سرطان است. این فرآیند شامل جمع‌آوری سلول‌های T بیمار است که پس از آن، اصلاحات مهندسی ژنتیک آزمایشگاهی (in vitro) سلول‌های T برای افزایش توانایی سلول‌های T در تشخیص اختصاصی سرطان‌ها انجام می‌شود. این سلول‌های T اصلاح‌شده (یعنی سلول‌های CAR-T) سپس به بیمار تزریق می‌شوند.

KQ-2003 یک محصول درمانی CAR T-cell با هدف‌گیری دوگانه BCMA/CD19 است که از جدیدترین ساختار CAR موازی برای افزایش فعالیت و پایداری سلول استفاده می‌کند و ساختار CAR دوگانه، فرار آنتی‌ژن از درمان تک هدفی را کاهش می‌دهد.

یک مطالعه آینده‌نگر با ابتکار محقق (NCT04714827) در چین با هدف ارزیابی ایمنی، تحمل‌پذیری و اثربخشی اولیه سلول‌های CAR-T نوع KQ-2003 در بیماران مبتلا به میلوم متعدد عودکننده/مقاوم به درمان (RRMM)، به‌ویژه در افراد مبتلا به بیماری خارج از مغز استخوان (EMD) انجام شده است.

روش

این کارآزمایی آینده‌نگر، چند مرکزی، برچسب باز و با افزایش دوز، بیماران RRMM را با حداقل یک خط درمانی قبلی شامل مهارکننده پروتئازوم (PI) و داروی تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (IMiDs) و/یا ضد CD38 ثبت نام می‌کند. بیماران در روزهای 5 تا 3، لنفودپلاسیون با فلودارابین (30 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) و سیکلوفسفامید (300 میلی‌گرم بر متر مربع در روز) و سپس یک تزریق داخل وریدی سلول‌های CAR-T KQ-2003 (روز 0) در سه سطح دوز (DL) بر اساس یک طرح استاندارد 3+3: DL1، DL2 یا DL3 (1.0، 2.0 یا 3.0×106 سلول CAR+ در کیلوگرم) دریافت کردند. هدف، ارزیابی ایمنی، تحمل‌پذیری، اثربخشی اولیه و ویژگی‌های PK/PD و تعیین حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) و سمیت محدودکننده دوز (DLT) بود. پاسخ هماتولوژیک بر اساس معیارهای IMWG و حداقل بیماری باقیمانده (MRD) توسط جریان نسل جدید (NGF) ارزیابی شد. EMD بر اساس معیارهای پاسخ PET اصلاح‌شده پیشنهادی ارزیابی شد.

نتایج

در تاریخ ۲۵ ژوئیه ۲۰۲۴، ۲۳ بیمار (۵۲.۲٪ مرد؛ میانگین سنی ۶۴ سال (محدوده سنی ۵۲-۷۷ سال)) مبتلا به RRMM، KQ-2003 (۳ DL1، ۱۱ DL2 و ۹ DL3) دریافت کردند. میانگین مدت پیگیری ۱۳.۷ ماه (محدوده ۲.۱-۳۵.۲) بود. بیماران به طور متوسط ​​۵ خط درمانی قبلی (محدوده ۲-۱۱) دریافت کرده بودند. ۹۱.۳٪ (۲۱/۲۳) مقاوم به درمان سه‌گانه و ۲۶.۱٪ (۶/۲۳) مقاوم به درمان پنج‌گانه بودند. ۶۵.۲٪ (۱۵/۲۳) پروفایل سیتوژنتیک پرخطر/بسیار پرخطر داشتند.

۶۰.۹٪ (۱۴/۲۳) از بیماران در ابتدا EMD داشتند، از جمله ۷ مورد خارج استخوانی خارج از مغز استخوان (EM-E)، ۵ مورد مرتبط با استخوان خارج از مغز استخوان (EM-B)، ۲ مورد مبتلا به هر دو.

در گروه EMD، 5 بیمار (5/14، 35.7٪) هیچ شاخص قابل اندازه‌گیری هماتولوژیک نداشتند و پاسخ با PET-CT ارزیابی شد.

میزان پاسخ کلی هماتولوژیک (ORR) 100.0٪ (18/18) بود، با میزان sCR/CR 88.9٪ (16/18) و میزان VGPR 11.1٪ (2/18). میانگین زمان تا اولین پاسخ 1.2 ماه (N=18، محدوده 0.6-3.1؛ 22.2٪ ≤1.0 ماه) و میانگین زمان تا CR/sCR 2.7 ماه (N=16، محدوده 0.6-9.1؛ 50.0٪ ≤3.0 ماه) بود. از 19 بیمار قابل ارزیابی MRD، 100٪ MRD منفی (10-5) بودند و میزان MRD منفی 6 ماهه و 12 ماهه به ترتیب 80.0٪ (8/10) و 100.0٪ (3/3) بود.

میزان ORR PET بیماران EMD، 85.7٪ (12/14) بود، که شامل 64.3٪ (9/14) پاسخ متابولیک کامل (CMR)، 21.4٪ (3/14) پاسخ متابولیک جزئی (PMR) و 14.3٪ (2/14) بیماری متابولیک پایدار (SMD) بود. 64.3٪ (9/14) و 50.0٪ (7/14) از بیماران EMD به ترتیب بیش از 50٪ و بیش از 75٪ کاهش در اندازه پلاسماسیتوم بافت نرم داشتند. در 5 بیمار EMD بدون شاخص‌های قابل اندازه‌گیری هماتولوژیک، میزان ORR PET 80٪ (4/5) بود (2 CMR، 2 PMR و 1 SMD).

میانگین مدت زمان پاسخ (DOR) به دست نیامد (NR). میزان بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) و بقای کلی (OS) 6 ماهه به ترتیب 86.5٪ (73.4-100) و 86.2٪ (72.8-100) بود، میزان بقای بدون پیشرفت بیماری و بقای کلی 12 ماهه به ترتیب 75.3٪ (58.4-97.0) و 86.2٪ (72.8-100) بود. میانگین PFS و بقای کلی NR بود.

در مجموع ۴ مورد مرگ رخ داد، از جمله ۲ مورد در مطالعه که به عنوان مرتبط با درمان ارزیابی شدند (هر دو ذات‌الریه شدید) و ۲ مورد مرگ به دلیل PD.

CRS و ICANS به ترتیب در 21 نفر از 23 نفر (91.3٪، درجه 3/4، 4.3٪) و 5 نفر از 23 نفر (21.7٪، درجه 3/4، 8.7٪) مشاهده شد. میانگین زمان شروع CRS 5 روز (محدوده 1 تا 9) با مدت زمان متوسط ​​4 روز (محدوده 1 تا 15) بود. میانگین زمان شروع ICANS 10 روز (محدوده 8 تا 23) با مدت زمان متوسط ​​3 روز (محدوده 1 تا 9) بود. هیچ DLT مشاهده نشد.

تعداد کپی سلول‌های CAR+ T (VCN) در KQ-2003 نشان داد که میانگین Tmax در DL1، DL2 و DL3 به ترتیب 14.0، 11.5 و 9.0 روز بود. میانگین Cmax 140.6، 168.2 و 83.9 کپی در هر میکروگرم DNA با مدت زمان ماندگاری طولانی بود. در میان بیمارانی که 6 و 12 ماه پیگیری داشتند، 66.7٪ (10/15) و 62.5٪ (5/8) سلول‌های CAR+ T قابل تشخیص در خون محیطی داشتند.

نتیجه‌گیری

CAR-T KQ-2003 با هدف‌گیری دوگانه BCMA/CD19، پاسخ زودهنگام، عمیق و بادوامی را در RRMM با ایمنی قابل قبول نشان داد. مهم‌تر از آن، اثربخشی امیدوارکننده‌ای را در بیماران EMD، از جمله EM-E مقاوم به درمان بالینی، نشان داد که شایسته بررسی بیشتر است.

در حال حاضر، آزمایش‌های بالینی CAR-T بسیار دیگری در چین در حال انجام است و آنها به دنبال بیمار می‌گردند. برای مشاوره در مورد داروها و فناوری‌های جدید، می‌توانید با بخش بین‌المللی بیمارستان انکولوژی منطقه جنوبی پکن تماس بگیرید.

شماره تلفن：۴۰۰۸۸۰۳۷۱۶

ایمیل：myimmnet@163.com

منابع

1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html

2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html

3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html