CAR-T (سلول T گیرنده آنتیژن کایمریک) چیست؟
ابتدا، نگاهی به سیستم ایمنی بدن انسان میاندازیم.
سیستم ایمنی از شبکهای از سلولها، بافتها و اندامها تشکیل شده است که برای محافظت از بدن با هم کار میکنند. یکی از سلولهای مهم درگیر، گلبولهای سفید خون هستند که لکوسیت نیز نامیده میشوند و در دو نوع اساسی وجود دارند که برای یافتن و از بین بردن ارگانیسمها یا مواد بیماریزا با هم ترکیب میشوند.
دو نوع اساسی لکوسیتها عبارتند از:
Ø فاگوسیتها، سلولهایی که ارگانیسمهای مهاجم را میجوند
Ø لنفوسیتها، سلولهایی که به بدن اجازه میدهند مهاجمان قبلی را به خاطر بسپارد و تشخیص دهد و به بدن در نابودی آنها کمک کند
تعدادی از سلولهای مختلف، فاگوسیت محسوب میشوند. رایجترین نوع، نوتروفیل است که در درجه اول با باکتریها مبارزه میکند. اگر پزشکان نگران عفونت باکتریایی باشند، ممکن است آزمایش خون تجویز کنند تا ببینند آیا بیمار تعداد نوتروفیلهای تحریکشده توسط عفونت را افزایش داده است یا خیر. انواع دیگر فاگوسیتها وظایف خاص خود را دارند تا مطمئن شوند که بدن به طور مناسب به نوع خاصی از مهاجم پاسخ میدهد.
دو نوع لنفوسیت، لنفوسیتهای B و لنفوسیتهای T هستند. لنفوسیتها در مغز استخوان شروع به رشد میکنند و یا در آنجا میمانند و به سلولهای B بالغ میشوند، یا به غده تیموس میروند و در آنجا به سلولهای T بالغ میشوند. لنفوسیتهای B و لنفوسیتهای T عملکردهای جداگانهای دارند: لنفوسیتهای B مانند سیستم اطلاعاتی نظامی بدن هستند، به دنبال اهداف خود میگردند و برای قفل شدن روی آنها، نیروهای دفاعی میفرستند. سلولهای T مانند سربازانی هستند که مهاجمانی را که سیستم اطلاعاتی شناسایی کرده است، نابود میکنند.
سیستم ایمنی از شبکهای از سلولها، بافتها و اندامها تشکیل شده است که برای محافظت از بدن با هم کار میکنند. یکی از سلولهای مهم درگیر، گلبولهای سفید خون هستند که لکوسیت نیز نامیده میشوند و در دو نوع اساسی وجود دارند که برای یافتن و از بین بردن ارگانیسمها یا مواد بیماریزا با هم ترکیب میشوند.
دو نوع اساسی لکوسیتها عبارتند از:
Ø فاگوسیتها، سلولهایی که ارگانیسمهای مهاجم را میجوند
Ø لنفوسیتها، سلولهایی که به بدن اجازه میدهند مهاجمان قبلی را به خاطر بسپارد و تشخیص دهد و به بدن در نابودی آنها کمک کند
تعدادی از سلولهای مختلف، فاگوسیت محسوب میشوند. رایجترین نوع، نوتروفیل است که در درجه اول با باکتریها مبارزه میکند. اگر پزشکان نگران عفونت باکتریایی باشند، ممکن است آزمایش خون تجویز کنند تا ببینند آیا بیمار تعداد نوتروفیلهای تحریکشده توسط عفونت را افزایش داده است یا خیر. انواع دیگر فاگوسیتها وظایف خاص خود را دارند تا مطمئن شوند که بدن به طور مناسب به نوع خاصی از مهاجم پاسخ میدهد.
دو نوع لنفوسیت، لنفوسیتهای B و لنفوسیتهای T هستند. لنفوسیتها در مغز استخوان شروع به رشد میکنند و یا در آنجا میمانند و به سلولهای B بالغ میشوند، یا به غده تیموس میروند و در آنجا به سلولهای T بالغ میشوند. لنفوسیتهای B و لنفوسیتهای T عملکردهای جداگانهای دارند: لنفوسیتهای B مانند سیستم اطلاعاتی نظامی بدن هستند، به دنبال اهداف خود میگردند و برای قفل شدن روی آنها، نیروهای دفاعی میفرستند. سلولهای T مانند سربازانی هستند که مهاجمانی را که سیستم اطلاعاتی شناسایی کرده است، نابود میکنند.
فناوری سلول T گیرنده آنتیژن کایمریک (CAR): نوعی ایمونوتراپی سلولی تطبیقی (ACI) است. سلول T بیمار از طریق فناوری بازسازی ژنتیکی، CAR را بیان میکند که باعث میشود سلولهای T مؤثر، هدفمندتر، کشندهتر و پایدارتر از سلولهای ایمنی معمولی باشند و بتوانند بر ریزمحیط سرکوبکننده سیستم ایمنی موضعی تومور غلبه کرده و تحمل ایمنی میزبان را بشکنند. این یک درمان ضد تومور سلولهای ایمنی اختصاصی است.
اصل CART این است که «نسخه طبیعی» سلولهای T ایمنی خود بیمار را خارج کرده و مهندسی ژن را ادامه دهیم، «گیرنده آنتیژن کایمریک (CAR)» سلاح ضد نفر بزرگ را در شرایط آزمایشگاهی برای اهداف خاص تومور مونتاژ کنیم و سپس سلولهای T تغییر یافته را دوباره به بدن بیمار تزریق کنیم، گیرندههای سلولی اصلاح شده جدید مانند نصب یک سیستم رادار خواهند بود که قادر است سلولهای T را در یافتن و از بین بردن سلولهای سرطانی هدایت کند.
مزیت CART در BPIH
با توجه به تفاوت در ساختار دامنه سیگنال درون سلولی، CAR چهار نسل توسعه یافته است. ما از جدیدترین نسل CART استفاده میکنیم.
1خیابانتولید: تنها یک جزء سیگنال درون سلولی وجود داشت و اثر مهار تومور ضعیف بود.
2ndنسل: یک مولکول محرک کمکی بر اساس نسل اول اضافه شد و توانایی سلولهای T در از بین بردن تومورها بهبود یافت.
3rdنسل: بر اساس نسل دوم CAR، توانایی سلولهای T در مهار تکثیر تومور و پیشبرد آپوپتوز به طور قابل توجهی بهبود یافت.
4thتولید: سلولهای CAR-T میتوانند با فعال کردن فاکتور رونویسی پاییندست NFAT برای القای اینترلوکین-۱۲ پس از شناسایی آنتیژن هدف توسط CAR، در پاکسازی جمعیت سلولهای تومور نقش داشته باشند.
روش درمان
۱) جداسازی گلبولهای سفید خون: سلولهای T بیمار از خون محیطی جدا میشوند؛
۲) فعالسازی سلولهای T: از دانههای مغناطیسی (سلولهای دندریتیک مصنوعی) پوشیده شده با آنتیبادی برای فعالسازی سلولهای T استفاده میشود.
ترانسفکشن: سلولهای T از نظر ژنتیکی برای بیان CAR در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) مهندسی میشوند.
۳) تکثیر: سلولهای T اصلاحشده ژنتیکی در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) تکثیر میشوند.
۴) شیمیدرمانی: بیمار قبل از تزریق مجدد سلولهای T، تحت شیمیدرمانی مقدماتی قرار میگیرد؛
۵) تزریق مجدد: سلولهای T اصلاحشده ژنتیکی دوباره به بیمار تزریق میشوند.
مزایا:
1)سلولهای CAR T بسیار هدفمند هستند و میتوانند سلولهای توموری را با خاصیت آنتیژنی به طور مؤثرتری از بین ببرند.
2)درمان با سلولهای CAR-T به زمان کمتری نیاز دارد. CAR T به کوتاهترین زمان برای کشت سلولهای T نیاز دارد زیرا به سلولهای کمتری تحت همان اثر درمانی نیاز دارد. چرخه کشت آزمایشگاهی را میتوان به ۲ هفته کوتاه کرد که تا حد زیادی زمان انتظار را کاهش میدهد.
3)CAR نه تنها میتواند آنتیژنهای پپتیدی، بلکه آنتیژنهای قندی و لیپیدی را نیز شناسایی کند و دامنه هدف آنتیژنهای تومور را گسترش دهد. درمان CAR T همچنین محدود به آنتیژنهای پروتئینی سلولهای تومور نیست. CAR T میتواند از آنتیژنهای غیر پروتئینی قندی و لیپیدی سلولهای تومور برای شناسایی آنتیژنها در ابعاد مختلف استفاده کند.
4)CAR-T قابلیت تکرارپذیری طیف وسیعی دارد. از آنجایی که جایگاههای خاصی در چندین سلول توموری بیان میشوند، مانند EGFR، ژن CAR برای این آنتیژن پس از ساخت میتواند به طور گسترده مورد استفاده قرار گیرد.
5)سلولهای CAR T عملکرد حافظه ایمنی دارند و میتوانند برای مدت طولانی در بدن زنده بمانند. این امر از اهمیت بالینی زیادی برای جلوگیری از عود تومور برخوردار است.